Nombrado así por el sexto tlatoani mexica; este palacio fue un punto muy importante para los mexicas
Aunque fue demolido alrededor de 1521; el palacio de Axayácatl representa una sucesión de hechos históricos muy importantes.
No se tienen muchos detalles sobre su creación o construcción; aunque es muy posible que haya estado relacionado a Axayácatl; el sexto tlatoani, padre de Moctezuma Xocoyotzin, el gobernante mexica que recibió a Cortés.
Una vez que Axayácatl falleció, hubo dos sucesores más antes de que Xocoyotzin se convirtiera en tlatoani. Fue él quien ofreció a los españoles el Palacio como alojamiento; y es aquí donde ellos encontraron el jade y el oro que quisieron llevarse. Posteriormente, los conquistadores cometieron la matanza de Toxcatl; en la cual aprovecharon una celebración mexica para atacarlos, ya que se encontraban desarmados. Esto trajo descontento a la población; y sitiaron a los españoles dentro del Palacio de Axayácatl.
Una noche, los españoles decidieron escapar; pero fueron descubiertos. Esta velada es conocida como La Noche Triste, y durante ella Cortés perdió a más de la mitad de sus hombres.
Posterior a esto, una vez quedó establecida la conquista; los españoles derribaron el Palacio de Axayácatl para construir las casas de Cortés. Mucho tiempo después se descubrió que sus restos se hallan bajo lo que hoy es el Monte de Piedad, entre Madero, Tacuba e Isabel la Católica, en el centro de la Ciudad de México.